Καρκίνος στομάχου: Μοριακές θεραπείες

O γαστρικός καρκίνος διαχωρίζεται κυρίως σε δύο τύπους νεοπλασίας που παρουσιάζουν διαφορετικά επιδημιολογικά και προγνωστικά χαρακτηριστικά [1]. Ο διάχυτος τύπος καρκίνου [2] έχει πτωχότερη διαφοροποίηση, δεν παρουσιάζει συνεκτική αδενική δομή, συνήθως επιδεικνύει κυτταρική μορφολογία εν είδη σφραγιστήρος δακτυλίου (signet ring cell) και εκδηλώνεται ως πλαστική λινίτιδα (linitis plastika). Βρίσκεται στην ίδια συχνότητα παγκοσμίως, εμφανίζεται σε νεαρότερη ηλικία και σχετίζεται με χειρότερη πρόγνωση από την εντερική μορφή. Η τελευταία μορφή γαστρικού καρκίνου χαρακτηρίζεται από παρουσία αδενοειδών σωληνωδών σχηματισμών που προσομοιάζουν με εντερικούς αδένες [3]. Επιπλέον, σχετίζεται με περιβαλλοντικούς και διαιτητικούς παράγοντες κινδύνου, τείνει να εμφανίζεται σε μεγαλύτερη αναλογία σε περιοχές με μεγάλη συχνότητα γαστρικού καρκίνου και είναι ο τύπος γαστρικού καρκίνου που μειώνεται παγκοσμίως. Η σπουδαιότητα διαχωρισμού των 2 αυτών ιστολογικών τύπων γαστρικού καρκίνου επισημαίνεται από την ύπαρξη ειδικών γενετικών μεταβολών συνδεόμενων με τους διαφορετικούς αυτούς τύπους κακοήθειας. Η ανάπτυξη εντερικού τύπου γαστρικού καρκίνου πιθανόν να αποτελεί μια προοδευτική διαδικασία, όπως έχει κατά κύριο λόγο περιγραφεί στην παθογένεση του καρκίνου του παχέος εντέρου: Μια προοδευτική εμφάνιση γενετικών μεταβολών σε ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά γονίδια φαίνεται ότι βαίνει παράλληλα με επίσης προοδευτική κλινική και ιστολογική αλληλουχία γεγονότων που περιλαμβάνουν μετάπτωση του φυσιολογικού επιθηλίου του παχέος εντέρου σε ανάπτυξη αδενώματος, δυσπλασίας και τελική εμφάνιση καρκίνου. Ειδικότερα, η πολυπαραγοντική και σταδιακή διαδικασία της ογκογενέσεως καταδεικνύεται άμεσα σε μοριακές πειραματικές γενετικές μελέτες που βεβαιώνουν ότι η εξέλιξη του αδενώματος σε καρκίνο παχέος εντέρου είναι αποτέλεσμα συσσωρεύσεως μοριακών γενετικών μεταβολών στις οποίες εμπλέκονται κυρίως τρεις παράγοντες: ενεργοποίηση ογκογονιδίων, αδρανοποίηση ογκοκατασταλτικών γονιδίων και μεταβολές γονιδίων τα οποία συμμετέχουν στη διεργασία διορθώσεως λαθών που επισυμβαίνουν κατά τη διάρκεια αναδιπλασιασμού του DNA (DNA mismatch repair) [4-6]. Η αντίστοιχη θεώρηση ότι η παθογένεση του εντερικού τύπου γαστρικού καρκίνου αποτελεί επίσης μια προοδευτική αλληλουχία αλλοιώσεων που περιλαμβάνει γαστρική ατροφία-μεταπλασία-δυσπλασία-καρκίνο [7] ενισχύεται με την παρατήρηση ότι η χρόνια ατροφική γαστρίτιδα με εντερική μεταπλασία ανευρίσκεται σε μεγαλύτερη συχνότητα σε ασθενείς με εντερικού τύπου καρκίνο και σε χώρες με υψηλή συχνότητα γαστρικού καρκίνου, αποτελεί δε συχνή πρόδρομη αλλοίωση ανάπτυξης εντερικού τύπου γαστρικού καρκίνου [1]. Αυτό το βαθμιαίο πρότυπο ανάπτυξης γαστρικού καρκίνου συνεπάγεται αρχικώς τη δημιουργία φλεγμονής από H. pylori λοίμωξη ή/και από έκθεση σε τοξίνες (δίαιτα υψηλή σε άλας, συντηρημένα φαγητά, χολικά άλατα), που δυνατόν να απολήξουν σε χρόνια ενεργό γαστρίτιδα. Σε μια υποομάδα αυτών των ασθενών, η φλεγμονώδης αυτή διαδικασία οδηγεί σταδιακά στην ανάπτυξη ατροφικής γαστρίτιδας (με απώλεια αδενικού ιστού), εντερικής μεταπλασίας, δυσπλασίας, πρώιμου και τελικά προχωρημένου γαστρικού καρκίνου. Πρόσφατα πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η χρόνια φλεγμονή από H. pylori λοίμωξη, στρατολογεί αρχέγονα κύτταρα του μυελού των οστών από την κυκλοφορία στο γαστρικό βλεννογόνο τα οποία ακολούθως συμβάλλουν στην ογκογένεση του στομάχου [8]. Από την άλλη πλευρά, παραμένει αβέβαιο αν ο διάχυτος τύπος γαστρικού καρκίνου ακολουθεί παρόμοια ιστοπαθολογική εξέλιξη [9]. Μεταβολές πολλαπλών ογκογονιδίων, ογκοκατασταλτικών ογκογογονιδίων και γονιδίων διορθώσεως λαθών του DNA σχετίζονται με όγκους του πεπτικού συστήματος συμπεριλαμβανομένου του γαστρικού καρκίνου [10, 11]. Αρκετή πρόοδος σημειώθηκε στην κατανόηση των γενετικών αλλοιώσεων που επισυμβαίνουν κατά κύριο ρόλο στον εντερικό τύπο γαστρικού καρκίνου. Οι συνηθέστερες γενετικές ανωμαλίες τείνουν να είναι η απώλεια της ετεροζυγωτικότητας των περιγραφόμενων ογκοκατασταλτικών γονιδίων και ιδιαίτερα του p53. Πρόδρομες μελέτες δείχνουν ότι η απώλεια ετεροζυγωτικότητας (σε ποσοστό 60-70%) και οι μεταλλάξεις (σε ποσοστό 38-71%) του γονιδίου p53 είναι αρκετά συχνές στον γαστρικό καρκίνο. Επιπρόσθετα, οι αναφερόμενες μεταλλάξεις του p53 στην εντερική μεταπλασία (38%) και γαστρική δυσπλασία (58%), υποδεικνύουν ότι η μετάλλαξη του p53 αποτελεί ένα πρώιμο συμβάν και επιπλέον φαίνεται ότι δρα συνεργικά με το ογκογονίδιο Ras στην γαστρική καρκινογένεση [12, 13]. Περαιτέρω ενδείξεις για τον ρόλο του p53 στα πρώιμα στάδια ανάπτυξης του γαστρικού καρκίνου πηγάζουν από μελέτες σε τρωκτικά ετεροζυγωτικά για το p53, τα οποία εκδηλώνουν αυξημένη μιτωτική απάντηση στην H. pylori λοίμωξη. Νεότερα δεδομένα δείχνουν ότι το γονίδιο p53, o αγγειακός ενδοθηλικός αυξητικός παράγοντας (VEGF) και η συνθετάση του μονοξειδίου του αζώτου (iNOS) παίζουν σημαντικό ρόλο στη διαδικασία της αγγειογενέσεως. Οι υπερεκφράσεις της iNOS και του VEGF επάγουν την αγγειογένεση του γαστρικού όγκου, ενώ το p53 καταστέλλει την αγγειογένεση μειώνοντας την iNOS και τον VEGF. Αντίθετα, μεταλλάξεις του p53 δραστηριοποιούν τον VEGF και πιθανόν την iNOS [14]. Κατά συνέπεια, η μετάλλαξη και συσσώρευση του p53 σε συνδυασμό με την αυξημένη έκφραση της iNOS και του VEGF φαίνεται ότι ευθύνονται για την καρκινογένεση και επιθετικότητα του γαστρικού καρκίνου [15]. Από πρακτικής πλευράς, έχει δειχθεί ότι η προεγχειρητική ενδαρτηριακή χημειοθεραπεία αυξάνει την απόπτωση των γαστρικών νεοπλασματικών κυττάρων και μειώνει την έκφραση του p53 παρατείνοντας την επιβίωση των ασθενών [16]. Συνοψίζοντας, τα δεδομένα αυτά δεικνύουν ότι η απενεργοποίηση του p53 είναι σημαντική στην πρώιμη παθογένεση του γαστρικού καρκίνου και, επιπλέον, πιθανόν να σχετίζεται με την επιθετικότητα του όγκου. Απώλεια ετεροζυγωτικότητας στην αλληλική θέση 5q – την θέση των γονιδίων APC (Adenomatous Polyposis Coli) και MCC (“Mutated in Colon Cancer”) – ενώ δεν παρατηρείται στη γαστρική δυσπλασία, απαντάται σε >1/3 των γαστρικών καρκίνων, είναι δε πιο συχνή στον εντερικό τύπο καρκίνου ανεξαρτήτως σταδίου. Μεταλλάξεις του APC εμπλέκονται στην ογκογένεση του εντερικού τύπου γαστρικού καρκίνου, εμφανίζονται στο 20% των σποραδικών γαστρικών αδενωμάτων και καρκίνων, ιδιαίτερα δε σε καλώς διαφοροποιημένους γαστρικούς καρκίνους (~60% δυνατόν να έχουν μεταλλάξεις του APC) [9, 17]. Γονίδια που ρυθμίζουν την είσοδο στον κυτταρικό κύκλο έχουν επίσης ενοχοποιηθεί στην παθογένεση του γαστρικού καρκίνου. Τα γονίδια p16 και p27 αναστέλλουν την είσοδο στον κυτταρικό κύκλο, η δε απώλειά τους φαίνεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στη γαστρική ογκογένεση [18]. Η απουσία έκφρασης του p27 [cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor] σχετίζεται με πτωχή πρόγνωση του όγκου [19, 20]. Η απουσία έκφρασης του p16 σχετίζεται με πτωχή διαφοροποίηση του όγκου αλλά όχι με την πρόγνωση. Τα ογκογονίδια με τα παράγωγα που κωδικοποιούν παίζουν σημαντικό ρόλο και στην γαστρική ογκογένεση. Τα παράγωγα αυτά περιλαμβάνουν τουλάχιστον 4 κατηγορίες πρωτεϊνών: αυξητικούς παράγοντες, πρωτεϊνικές κινάσες με ή χωρίς υποδοχείς, πρωτεΐνες που μεταφέρουν σήματα στο εσωτερικό του κυττάρου και πυρηνικούς πρωτεϊνικούς παράγοντες μεταγραφής (NFκB) [6]. Ενίσχυση ή/και η υπερέκφραση των θεωρούμενων τροφικών-αυξητικών παραγόντων έχουν παρατηρηθεί στον γαστρικό καρκίνο. Ο VEGF προάγει την νεοαγγείωση των όγκων, αυξάνοντας γενικώς τον κίνδυνο διήθησης και μεταστάσεων. Ο VEGF υπερεκφράζεται σε 54% των γαστρικών καρκίνων και σχετίζεται με το βάθος διηθήσεως, τη σταδιοποίηση, τις λεμφαδενικές και ηπατικές μεταστάσεις και την υποτροπή της νόσου [9, 21, 22]. Γενικά, η ενεργοποίηση της αγγειογενέσεως, των φλεγμονωδών κυτταροκινών και της θρομβώσεως συμβάλλουν στην ανάπτυξη του όγκου και τις μεταστάσεις. Ειδικά στον γαστρικό καρκίνο, τα αυξημένα επίπεδα του VEGF και της IL-6 του πλάσματος σχετίζονται με προχωρημένη νόσο (στάδιο IV) και χρησιμεύουν για την αναγνώριση ασθενών με μεταστατική γαστρική νόσο [21]. Η IL-6 παίζει ρόλο στην αγγειογένεση του γαστρικού καρκίνου μέσω τροποποιήσεως του VEGF [23]. Επίσης, η IL-8 δρα ως αγγειογενετικός παράγοντας στον ανθρώπινο γαστρικό καρκίνο, επάγει την έκφραση της μεταλλοπρωτεϊνάσης 9 (MMP-9) της θεμέλιας ουσίας, αυξάνει την επεκτατική δραστηριότητα των γαστρικών καρκινικών κυττάρων, η δε στάθμη της σχετίζεται με το βάθος της διηθήσεως και τη διήθηση των λεμφαγγείων και φλεβικών αγγείων. Ειδικότερα, η χημειοκίνη IL-8 (IL-8, CXCL8) ασκεί την ισχυρή αγγειογενετική δραστηριότητά της στα ενδοθηλιακά κύτταρα μέσω αλληλεπιδράσεως με τους υποδοχείς της CXCR1 και CXCR2 [24]. Σχετικές μελέτες δείχνουν ότι αυξάνει άμεσα τον πολλαπλασιασμό, την επιβίωση του ενδοθηλίου, την έκφραση της ΜΜP στα ενδοθηλιακά κύτταρα που εκφράζουν τους CXCR1 και CXCR2 υποδοχείς της, ρυθμίζοντας την αγγειογένεση [25]. Η IL-8 και ο VEGF φαίνεται ότι αποτελούν 2 ανεξάρτητους και σημαντικούς προγνωστικούς παράγοντες στον γαστρικό καρκίνο [26]. Επιπλέον, ο συνδυασμός εκφράσεως VEGF και iNOS συνδέεται στενά με την αγγειογένεση του όγκου και τις λεμφαδενικές μεταστάσεις [22]. Επισημαίνεται ότι η συσχέτιση αυξημένων επιπέδων VEGF αίματος και πτωχής προγνώσεως του καρκίνου δεν εξαρτάται μόνον από την VEGF-επαγόμενη διέγερση της νεο-αγγειογενέσεως, αλλά και από την VEGF-σχετιζόμενη ανοσοκαταστολή [ο VEGF προκαλεί αναστολή της ωριμάνσεως των δενδριτικών κυττάρων (DCs) και μείωση της αντινεοπλασματικής IL-12] [27]. Κατά συνέπεια, τα επίπεδα του VEGF, με ή χωρίς συνδυασμό των επιπέδων των IL-6, IL-12 και iNOS, δύνανται να χρησιμεύσουν ως προγνωστικοί δείκτες αναγνωρίσεως ασθενών με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο, η χρήση anti-VEGF αντισωμάτων δυνητικά έχουν θέση στην κλινική θεραπεία του ανθρώπινου γαστρικού καρκίνου [28, 29]. Το ογκογονίδιο Ras, το οποίο δρα συνεργικά με το p53 στην γαστρική καρκινογένεση [12, 13], επάγει επιπρόσθετα την έκφραση του γονιδίου της γαστρίνης, η δε γαστρίνη, ως ογκογόνος αυξητικός παράγοντας, φαίνεται ότι παίζει ρόλο στην καρκινογένεση του στομάχου και παχέος εντέρου [6, 30, 31]. Η χρόνια υπεργαστριναιμία δρα συνεργικά με την H. pylori λοίμωξη οδηγώντας σε απώλεια τοιχωματικών κυττάρων και ανάπτυξη γαστρικού καρκίνου [32]. Η H. pylori λοίμωξη φαίνεται ότι συμμετέχει στη γαστρική καρκινογένεση μέσω επαγωγής της γαστρίνης και της COX-2 οι οποίες διεγείρουν την ανάπτυξη του όγκου και την αγγειογένεση, ενώ μειώνουν την αποπτωτική διεργασία [30, 31]. Κατά συνέπεια, η θεραπεία εκριζώσεως της H. pylori λοιμώξεως δυνητικά παρεμποδίζει την ανάπτυξη γαστρικού καρκίνου και καρκίνου παχέος εντέρου. Οι προσταγλανδίνες (PGs), ως παράγωγα της COX-2, προάγουν την αγγειογένεση, αναστέλλουν την ανοσιακή επιτήρηση και αυξάνουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, συμβάλλοντας στην καρκινογένεση [6]. Ειδικότερα, η έντονη παρουσία του συνθετικού μηχανισμού (COX-1, COX-2) των PGs και υποδοχέων των PGs στα Τ λεμφοκύτταρα του γαστρικού βλεννογόνου εγγύς του όγκου ή και στα καρκινικά γαστρικά κύτταρα υποδηλώνουν έναν πιθανό κεντρικό ρόλο της καθοδηγούμενης από προστανοειδή ογκογενέσεως [33]. Από την άλλη πλευρά, η αναστολή της COX-2 προλαμβάνει την ανάπτυξη ξενομοσχευμάτων γαστρικού καρκίνου σε τρωκτικά, η δε χρήση ασπιρίνης (η οποία αναστέλλει τις COX-1 και COX-2) ελαττώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης γαστρικού καρκίνου [9]. Κατά συνέπεια, η χρήση ειδικών αναστολέων της COX-2 ή μη ειδικών αναστολέων των PGs μειώνει την φλεγμονή, καταστέλλει την καρκινογένεση και πιθανόν να έχει λογική θέση στην αντιμετώπιση του γαστρικού καρκίνου [34]. Το πρωτο-ογκογονίδιο c-met ενισχύεται σε ποσοστό 10,2% και υπερεκφράζεται σε ποσοστό 67% των γαστρικών καρκίνων [9]. Η ενίσχυση του γονιδίου c-met σχετίζεται με αυξημένο βάθος διηθήσεως του όγκου, λεμφαδενικές-ηπατικές μεταστάσεις και μείωση επιβιώσεως [9, 35]. Το H. pylori ενεργοποιεί το c-met προάγοντας την αύξηση του γαστρικού καρκίνου [36]. Επιπλέον, αυξημένη έκφραση του c-met παρατηρείται σε γαστρικούς καρκίνους που παράγουν α1-εμβρυική σφαιρίνη (ΑFP) και συνοδεύονται από μειωμένη απόπτωση, ηπατικές μεταστάσεις και πτωχή πρόγνωση. H αυξημένη c-met έκφραση αποτελεί πιθανή εξήγηση για την πτωχή πρόγνωση των ΑFP-παραγόμενων γαστρικών καρκίνων, επειδή το c-met σε συνδυασμό με τον HGF επάγουν τη μίτωση, την κυτταρική κίνηση, την πρόοδο και τη μετάσταση του γαστρικού καρκίνου [37-39]. Ένας αριθμός άλλων γονιδίων δυνατόν να υπερεκφράζονται στον γαστρικό καρκίνο, αλλά η λειτουργική σημασία αυτής της υπερέκφρασης δεν έχει άμεσα μελετηθεί [9]. Υφίστανται λιγότερα δεδομένα σχετικά με τους γενετικούς παράγοντες που εμπλέκονται στον διάχυτο γαστρικό καρκίνο. Οι μεταλλάξεις του γονιδίου της Ε-καντερίνης έχουν συσχετισθεί με την ανάπτυξη του διάχυτου τύπου γαστρικού καρκίνου. Κληρονομικές μεταλλάξεις του γονιδίου Ε-καντερίνη/CDH1 έχουν εντοπισθεί σε οικογένειες με προδιάθεση σε διάχυτο γαστρικό καρκίνο με τον αυτοσωμικό-επικρατούντα χαρακτήρα [3, 40]. Ο αθροιστικός κίνδυνος αναπτύξεως γαστρικού καρκίνου στους φορείς με μεταλλάξεις του γονιδίου CDH1 είναι μεγαλύτερος του 70%, τα δε θήλεα αυτών των οικογενειών έχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο αναπτύξεως καρκίνου μαστού. Λόγω του αναφερομένου υψηλού αυτού κινδύνου, προφυλακτικές γαστρεκτομές έχουν γίνει σε αρκετούς μη προσβεβλημένους φορείς με μεταλλάξεις του CDH1 και, παρά τις προηγηθείσες φυσιολογικές ενδοσκοπικές εξετάσεις και τον αρνητικό ιστολογικό έλεγχο του υλικού των βιοψιών, ανευρέθησαν παθολογικές εστίες πρώιμου γαστρικού καρκίνου σε όλα τα χειρουργικά παρασκευάσματα [3]. Εντούτοις, επειδή υπάρχει έντονος προβληματισμός στη διενέργεια προληπτικής ολικής γαστρεκτομής με όλες τις σοβαρές επιπτώσεις της, στους φορείς που αρνούνται τη χειρουργική επέμβαση απαιτείται περιοδικός εντατικός ενδοσκοπικός και ιστολογικός έλεγχος ανά 6-12 μήνες [41]. Επιπλέον, απαιτείται αυξημένη επαγρύπνηση των κλινικών σχετικά με το σύνδρομο αυτό, με σκοπό την διάγνωση και πρόληψη του γαστρικού καρκίνου και καρκίνου του μαστού στα άτομα αυτά που εκδηλώνουν υψηλό σχετικό κίνδυνο [3]. Άτομα με οικογενές ιστορικό γαστρικού καρκίνου αναπτύσσουν πιο συχνά ατροφική γαστρίτιδα (34% έναντι 5%) σε έδαφος H. pylori λοιμώξεως. Αυτή η γενετική προδιάθεση για ανάπτυξη ατροφικής γαστρίτιδας δυνατόν να αντανακλά ποικίλους βαθμούς ανοσιακής απαντήσεως του ξενιστή έναντι της λοιμώξεως. Για παράδειγμα, πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι συστοιχία πολυμορφισμών της IL-6 θεωρείται ως παράγοντας κινδύνου για ανάπτυξη ατροφικής γαστρίτιδας και γαστρικού καρκίνου μόνο σε ασθενείς μολυσμένους από H. pylori [9]. Επιπλέον, οι IL-1 κυτταροκίνες εμπλέκονται στην ογκογένεση, η δε γονιδιακή συστοιχία πολυμορφισμών της IL-1 σχετίζεται με αυξημένο διττό κίνδυνο πρόκλησης υποχλωρυδρίας επαγόμενης από το H. pylori και ανάπυξης γαστρικού καρκίνου [42, 43]. Η συσχέτιση αυτή δυνατόν να εξηγηθεί από τις βιολογικές δραστηριότητες της ΙL-1β, η οποία αποτελεί μια κύρια προφλεγμονώδη κυτταροκίνη και ένα ισχυρό αναστολέα εκκρίσεως του γαστρικού οξέος [43]. Επισημαίνεται ότι οι ΙL-1β πολυμορφισμοί αυξάνουν όχι μόνο την παραγωγή της IL-1β αλλά και την παραγωγή της IL-8, παίζοντας σπουδαίο ρόλο στην ανάπτυξη ατροφικής γαστρίτιδας [44]. Τα τελευταία δεδομένα σε συνδυασμό με τα προαναφερθέντα δεδομένα που αναφέρονται σε άλλους ποικίλους μηχανισμούς εμπλοκής της H. pylori λοιμώξεως στη γαστρική καρκινογένεση, επισημαίνουν την ανάγκη εκριζώσεως της λοιμώξεως για την αντιμετώπιση του γαστρικού καρκίνου. Συνοψίζοντας, γενικά κληρονομικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες παίζουν σπουδαίο ρόλο στην καρκινογένεση. Αμφότεροι οδηγούν είτε σε έκφραση παθολογικών ογκογονιδίων είτε σε απρόσφορη έκφραση φυσιολογικών γονιδίων, τα παράγωγα των οποίων παρέχουν τον κακοήθη φαινότυπο. Οι μεταλλάξεις των γονιδίων δυνατόν να είναι κληρονομικές (germline mutations), ή επίκτητες (somatic mutations) μέσω δράσεως περιβαλλοντικών παραγόντων ή αποτυχίας των ενδογενών κυτταρικών μηχανισμών του αναδιπλασιασμού ή της μεταγραφής του DNA. Η αδρανοποίηση ογκοκατασταλτικών γονιδίων, η ενεργοποίηση ογκογονιδίων και μεταβολές γονιδίων τα οποία συμμετέχουν στη διεργασία διορθώσεως λαθών που επισυμβαίνουν κατά τη διάρκεια αναδιπλασιασμού του DNA, φαίνεται ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση του γαστρικού καρκίνου. Εντούτοις, δεν υφίσταται, προς το παρόν, γονίδιο-κλειδί αντίστοιχο με το APC στον καρκίνο παχέος και αναμένεται να καθοριστεί ο ακριβής χρόνος των γονιδιακών αλλοιώσεων σε σχέση με την πρόοδο του γαστρικού καρκίνου.

Βιβλιογραφία

1. Mingchao, Devereux TR, Stockton P, Sun K, Sills RC, Clayton N, Portier M, Flake G. Loss of E-cadherin expression in gastric intestinal metaplasia and later stage p53 altered expression in gastric carcinogenesis. Exp Toxicol Pathol 2001;53:237-46.
2. Kozuki T, Yao T, Nakamura S, Matsumoto T, Tsuneyoshi M. Differences in p53 and cadherin-catenin complex expression between histological subtypes in diffusely infiltrating gastric carcinoma. Histopathology 2002;41:56-64.
3. Ford JM. Inherited susceptibility to gastric cancer: advances in genetics and guidelines for clinical management. In: American Society of Clinical Oncology: 2002 Educational book. Perry MC (ed.) 2002; pp. 116-25.
4. Bresalier RS, Kim YS. Malignant neoplasms of the large intestine. In: Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 6th Edn, Saunders WR, Philadelphia 1998; p. 1906.
5. Rustgi AK, Podolsky DK. Principles of gastrointestinal neoplasia. In: Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 6th Edn, Saunders WR, Philadelphia 1998; p. 49.
6. Κουντουράς I. Εξελίξεις στην έρευνα της μοριακής βιολογίας στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Πρακτικά 1ου Ετησίου Σεμιναρίου Κλινικής Ογκολογίας, Θεσσαλονίκη 2001; σελ. 51-64.
7. Meining A, Morgner A, Miehlke S, Bayerdorffer E, Stolte M. Atrophy-metaplasia-dysplasia-carcinoma sequence in the stomach: a reality or merely an hypothesis? Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001;15:983-98.
8. Houghton JM, Stoicov C, Nomura S, Rogers AB, Carlson J, Li H, Cai X, Fox JG, Goldenring JR, Wang TC. Gastric cancer originating from bone marrow-derived cells. Science 2004;306:1568-71.
9. Coh TJ, Wang TC. Tumors of the stomach. In: Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 7th Edn, Saunders WR, Philadelphia 2003; pp. 829-55.
10. Hofler H, Becker KF. Molecular mechanisms of carcinogenesis in gastric cancer. Recent Results Cancer Res 2003;162:65-72.
11. Fiocca R, Luinetti O, Villani L, Mastracci L, Quilici P, Grillo F, Ranzani GN. Molecular mechanisms involved in the pathogenesis of gastric carcinoma: interactions between genetic alterations, cellular phenotype and cancer histotype. Hepatogastroenterology 2001;48:1523-30.
12. Hao Y, Zhang J, Yi C, Qian W. Abnormal change of p53 gene in gastric and precancerous lesions and APC gene deletion in gastric carcinoma and near tissues. J Tongji Med Univ 1997;17:75-8.
13. Unger Z, Molnar B, Pronai L, Szaleczky E, Zagoni T, Tulassay Z. Mutant p53 expression and apoptotic activity of Helicobacter pylori positive and negative gastritis in correlation with the presence of intestinal metaplasia. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15:389-93.
14. Joo YE, Sohn YH, Joo SY, Lee WS, Min SW, Park CH, Rew JS, Choi SK, Park CS, Kim YJ, Kim SJ. The role of vascular endothelial growth factor (VEGF) and p53 status for angiogenesis in gastric cancer. Korean J Intern Med 2002;17:211-9.
15. Feng CW, Wang LD, Jiao LH, Liu B, Zheng S, Xie XJ. Expression of p53, inducible nitric oxide synthase and vascular endothelial growth factor in gastric precancerous and cancerous lesions: correlation with clinical features. BMC Cancer 2002;2:8
16. Dong XC, Li B, Li YP. [Effect of preoperative intra-arterial chemotherapy on apoptosis and p53 expression of gastric cancer] [Article in Chinese] Ai Zheng 2002;21:1078-80.
17. Fang DC, Luo YH, Yang SM, Li XA, Ling XL, Fang L. Mutation analysis of APC gene in gastric cancer with microsatellite instability. World J Gastroenterol 2002;8:787-91.
18. Myung N, Kim MR, Chung IP, Kim H, Jang JJ. Loss of p16 and p27 is associated with progression of human gastric cancer. Cancer Lett 2000;153:129-36.
19. Tsihlias J, Kapusta L, Slingerland J. The prognostic significance of altered cyclin-dependent kinase inhibitors inhuman cancer. Annu Rev Med 1999;50:401-23.
20. Tsujie M, Yamamoto H, Tomita N, Sugita Y, Ohue M, Sakita I, Tamaki Y, Sekimoto M, Doki Y, Inoue M, Matsuura N, Monden T, Shiozaki H, Monden M. Expression of tumor suppressor gene p16(INK4) products in primary gastric cancer. Oncology 2000;58:126-36.
21. Kim HK, Song KS, Park YS, Kang YH, Lee YJ, Lee KR, Kim HK, Ryu KW, Bae JM, Kim S. Elevated levels of circulating platelet microparticles, VEGF, IL-6 and RANTES in patients with gastric cancer: possible role of a metastasis predictor. Eur J Cancer 2003;39:184-91.
22. Song ZJ, Gong P, Wu YE. Relationship between the expression of iNOS, VEGF, tumor angiogenesis and gastric cancer. World J Gastroenterol 2002;8:591-5.
23. Huang SP, Wu MS, Wang HP, Yang CS, Kuo ML, Lin JT. Correlation between serum levels of interleukin-6 and vascular endothelial growth factor in gastric carcinoma. J Gastroenterol Hepatol 2002;17:1165-9.
24. Heidemann J, Ogawa H, Dwinell MB, Rafiee P, Maaser C, Gockel HR, Otterson MF, Ota DM, Lugering N, Domschke W, Binion DG. Angiogenic effects of interleukin 8 (CXCL8) in human intestinal microvascular endothelial cells are mediated by CXCR2. J Biol Chem 2003;278:8508-15.
25. Li A, Dubey S, Varney ML, Dave BJ, Singh RK. IL-8 directly enhanced endothelial cell survival, proliferation, and matrix metalloproteinases production and regulated angiogenesis. J Immunol 2003;170:3369-76.
26. Kido S, Kitadai Y, Hattori N, Haruma K, Kido T, Ohta M, Tanaka S, Yoshihara M, Sumii K, Ohmoto Y, Chayama K. Interleukin 8 and vascular endothelial growth factor — prognostic factors in human gastric carcinomas? Eur J Cancer 2001;37:1482-7.
27. Lissoni P, Malugani F, Bonfanti A, Bucovec R, Secondino S, Brivio F, Ferrari-Bravo A, Ferrante R, Vigore L, Rovelli F, Mandala M, Viviani S, Fumagalli L, Gardani GS. Abnormally enhanced blood concentrations of vascular endothelial growth factor (VEGF) in metastatic cancer patients and their relation to circulating dendritic cells, IL-12 and endothelin-1. J Biol Regul Homeost Agents 2001;15:140-4.
28. Wang G, Wang N, Liu T. [The effect of antibody against vascular endothelial growth factor on tumor growth][Article in Chinese] Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 1997;19:163-6.
29. Matsumoto K, Konno H, Tanaka T, Baba M, Kanai T, Kamiya K, Ohba K, Nakamura S. Combination therapy with vascular endothelial growth factor neutralizing antibody and mitomycin C on human gastric cancer xenograft. Jpn J Cancer Res 2000;91:748-52
30. Konturek PC, Kania J, Kukharsky V, Ocker S, Hahn EG, Konturek SJ. Influence of gastrin on the expression of cyclooxygenase-2, hepatocyte growth factor and apoptosis-related proteins in gastric epithelial cells. J Physiol Pharmacol 2003;54:17-32
31. Konturek PC, Hartwich A, Zuchowicz M, Labza H, Pierzchalski P, Karczewska E, Bielanski W, Hahn EG, Konturek SJ. Helicobacter pylori, gastrin and cyclooxygenases in gastric cancer. J Physiol Pharmacol 2000;51(4Pt1):737-49.
32. Wang TC, Dangler CA, Chen D, Goldenring JR, Koh T, Raychowdhury R, Coffey RJ, Ito S, Varro A, Dockray GJ, Fox JG. Synergistic interaction between hypergastrinemia and Helicobacter infection in a mouse model of gastric cancer. Gastroenterology 2000;118:36-47.
33. Takafuji VA, Evans A, Lynch KR, Roche JK. PGE(2) receptors and synthesis in human gastric mucosa: perturbation in cancer. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2002;66:71-81.
34. Wong BC, Jiang X, Fan XM, Lin MC, Jiang SH, Lam SK, Kung HF. Suppression of RelA/p65 nuclear translocation independent of IkappaB-alpha degradation by cyclooxygenase-2 inhibitor in gastric cancer. Oncogene 2003;22:1189-97.
35. Amemiya H, Kono K, Itakura J, Tang RF, Takahashi A, An FQ, Kamei S, Iizuka H, Fujii H, Matsumoto Y. c-Met expression in gastric cancer with liver metastasis. Oncology 2002;63:286-96.
36. Churin Y, Al-Ghoul L, Kepp O, Meyer TF, Birchmeier W, Naumann M. Helicobacter pylori CagA protein targets the c-Met receptor and enhances the motogenic response. J Cell Biol 2003;161:249-55.
37. Koide N, Nishio A, Igarashi J, Kajikawa S, Adachi W, Amano J. Alpha-fetoprotein-producing gastric cancer: histochemical analysis of cell proliferation, apoptosis, and angiogenesis. Am J Gastroenterol 1999;94:1658-63.
38. Amemiya H, Kono K, Mori Y, Takahashi A, Ichihara F, Iizuka H, Sekikawa T, Matsumoto Y. High frequency of c-Met expression in gastric cancers producing alpha-fetoprotein. Oncology 2000;59:145-51.
39. Niki M, Isozaki H, Toyoda M, Ishibashi T, Fujii K, Nomura E, Mabuchi H, Nakamura M, Nishiguchi K, Tanigawa N. Serum human hepatocyte growth factor (hHGF) is elevated in patients with metastatic gastric carcinoma. Hepatogastroenterology 1999;46:568-73.
40. Oliveira C, Seruca R, Caldas C. Genetic screening for hereditary diffuse gastric cancer. Expert Rev Mol Diagn 2003;3:201-15.
41. Schwarz A. Preventive gastrectomy in patients with gastric cancer risk due to genetic alterations of the E-cadherin gene defect. Langenbecks Arch Surg 2003;388:27-32.
42. Sehouli J, Mustea A, Konsgen D, Katsares I, Lichtenegger W. Polymorphism of IL-1 receptor antagonist gene: role in cancer. Anticancer Res 2002;22:3421-4.
43. El-Omar EM, Carrington M, Chow WH, McColl KE, Bream JH, Young HA, Herrera J, Lissowska J, Yuan CC, Rothman N, Lanyon G, Martin M, Fraumeni JF Jr, Rabkin CS. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer. Nature 2000;404:398-402.
44. Takagi A, Deguchi R, Kobayashi K, Miwa T. Cytokine expressions and H. pylori-associated gastric mucosal lesion. Keio J Med 2002;51(Suppl 2):51-2.